Masitinib : du nouveau pour traiter les formes progressives de la sclérose en plaques

Santé

Alors que les médias sont agités de rumeurs contradictoires sur les remèdes à apporter au Covid 19, le monde scientifique a au moins une bonne nouvelle à annoncer, et non des moindres. Le masitinib (AB Science) vient de franchir avec succès une étape décisive des essais cliniques, avec des résultats de phase 2B/3 positifs dans les formes progressives (PPMS et nSPMS) de la maladie. Un espoir indiscutable pour les patients confrontés jusqu’ici à un cruel manque de solutions thérapeutiques.

Souvent détectée entre 25 et 35 ans, à l’âge où l’on construit des projets d’avenir, la sclérose en plaques (SEP) est la première cause de handicap sévère non traumatique des jeunes adultes. Cette maladie neurodégénérative peut en effet affecter les fonctions motrices, sensitives et cognitives. Et les troubles peuvent évoluer, à plus ou moins long terme, vers un handicap irréversible (1). Cette pathologie touche environ 100 000 personnes en France et 3 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année… Avec des conséquences lourdes pour les patients et pour leurs proches, qui n’ont d’autre choix que d’accepter la maladie, de s’adapter aux symptômes et d’essayer de vivre avec, le plus normalement possible.

Masitinib : du nouveau pour traiter les formes progressives de la sclérose en plaques

Il s’agit d’une maladie auto-immune, c’est-à-dire résultant d’une anomalie de fonctionnement du système immunitaire, dont certains agents (anticorps et autres cellules) se mettent à attaquer certains constituants de l’organisme et créent des lésions. En l’occurrence, dans la sclérose en plaques, maladie inflammatoire du système nerveux central (cerveau, nerfs optiques, moelle épinière), c’est la myéline, l’enveloppe des fibres nerveuses, qui est la cible de ce dysfonctionnement. Et comme cette gaine joue à la fois un rôle dans la transmission de l’influx nerveux et dans la protection des neurones, sa destruction entraîne une altération de certaines fonctions et une neurodégénérescence.


Pénurie de traitements pour les formes progressives de la maladie

La SEP peut prendre différentes formes selon l’évolution de la maladie (2). Le plus souvent (85 % des diagnostics), elle débute par une alternance de « poussées », marquées par l’apparition ou l’aggravation des symptômes, puis de « rémissions », caractérisées par une atténuation des symptômes et un rétablissement total ou partiel. On parle de SEP « récurrente rémittente » (RRMS). Il existe une dizaine de médicaments qui, à défaut de la guérir, permettent de ralentir l’évolution de cette forme de maladie et, in fine, de limiter la diminution de l’espérance de vie des patients à sept ans en moyenne.

Mais dans près de 15 % des cas, la maladie est plus agressive dès le début et monte en puissance de manière continue, sans poussées ni rémissions. Cette forme dite « progressive primaire » (PPMS) entraîne des symptômes plus graves, des handicaps plus invalidants et affecte davantage l’autonomie et l’espérance de vie des malades. Malheureusement, il n’existe aujourd’hui qu’un nombre très limité de traitements pour lutter contre cette forme de la maladie.

Chez les patients atteints de la forme rémittente, la maladie évolue après plusieurs années (au plus tard au bout de 10 ans dans 50 % de cas et de 25 ans dans 90 % des cas) vers une forme plus sévère, appelée « secondairement progressive » (SPMS) et marquée par une aggravation continue des symptômes et des séquelles. Cette forme peut elle-même être soit « active », avec une alternance de poussées et de rémissions comparable à celle de la forme récurrente, et traitée à peu près de la même manière, soit « non active » (nSPMS), avec une évolution similaire à celle de la forme progressive primaire, et souffrant du même manque de traitements.

De fortes attentes de la part des patients et de leurs proches

À côté d’une prise en charge médicale visant à soulager les symptômes avec des traitements non spécifiques, un soutien psychologique et la rééducation fonctionnelle, les traitements de fond utilisés contre la sclérose en plaques visent à réduire l’agressivité du système immunitaire à l’égard du système nerveux (3). Ce sont soit des immunomodulateurs, peu toxiques et d’efficacité modérée, prescrits en première intention, comme l’acétate de glatiramère (Copaxone) ou les interférons (Avonex, Plegridy, etc.), soit des immunosuppresseurs, utilisés en cas d’échec des premiers, mais dont le niveau de toxicité est plus élevé, comme la mitoxantrone (Elsep), le natalizumab (Tysabri) ou le fingolimod (Gilenya).

Mais, alors qu’il existe une dizaine de traitements autorisés contre la forme rémittente et la forme secondairement progressive active de la maladie, un seul produit est enregistré pour la SEP progressive primaire (PPMS) comme pour la forme secondairement progressive non-active (nSPMS) – l’ocrelizumab de Roche. Par ailleurs, les traitements actuels présentent, en raison de leur effet immunosuppresseur, un niveau de toxicité relativement élevé et ne sont donc pas adaptés à des traitements prolongés, pourtant indispensables à la prise en charge de la maladie chronique qu’est la SEP.

Cette pénurie de réponses thérapeutiques pour les formes sans rémission de la maladie crée évidemment des attentes très grandes chez les patients et leurs proches, tout comme au sein de la communauté médicale. Les associations de patients – AFSEP, Ligue française contre la sclérose en plaques, APF, Notre Sclérose, UNISEP – sont particulièrement mobilisées et attentives aux avancées de la recherche et aux résultats des études cliniques (4).

Le masitinib : un espoir pour les malades

C’est pourquoi les résultats positifs de phase 2B/3 contre ces formes progressives de la sclérose en plaques (PPMS et nSPMS), annoncés par AB Science le 20 février 2020, peuvent susciter de nombreux espoirs chez les patients et leur entourage, ainsi que dans le milieu médical (5). Administré oralement à la dose de 4,5 mg/kg/jour, le masitinib a ralenti la progression de la maladie, d’une façon significative, mesurée par la durée pour atteindre un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) de 7.0 – correspondant à un handicap nécessitant l’utilisation d’un fauteuil roulant. L’étude a été conduite avec 301 patients, traités au long de 96 semaines (200 avec le masitinib et 101 avec un placebo). L’âge des patients était compris entre 18 et 75 ans, et leur score EDSS variait entre 2.0 et 6.0 au moment de leur entrée dans l’étude.

« Ces résultats sont très encourageants et pourraient apporter un nouvel espoir pour les patients atteints des formes progressives de la sclérose en plaques », estime le professeur Patrick Vermersch, directeur du département Neurologie du CHU de Lille et spécialiste de la maladie, qui a piloté cette étude, ainsi que celle ayant conduit à l’homologation de l’ocrelizumab (Roche). « Ces résultats constituent une avancée scientifique majeure car c’est la première fois que cette nouvelle stratégie de ciblage du système immunitaire inné, via les mastocytes et la microglie, a significativement ralenti la progression du handicap dans les formes progressives de la maladie ».

Le masitinib se distingue en effet des autres traitements autorisés contre la sclérose en plaques par un positionnement unique. Alors que les médicaments actuels sont principalement des produits biologiques (anticorps, etc.), le masitinib est une petite molécule de synthèse de la famille des inhibiteurs de tyrosine kinase, ciblant spécifiquement certaines de ces enzymes. Et à la différence des autres traitements qui visent principalement les lymphocytes T (produits enregistrés dans la forme rémittente) et les lymphocytes B (ocrelizumab enregistré dans les formes progressives), le masitinib a un mécanisme d’action très original en neurologie. Il agit sur deux cibles, les mastocytes et les cellules microgliales, impliquées dans les maladies neurodégénératives. De plus, sa toxicité limitée et sa tolérabilité permettent de l’utiliser pour des traitements de longue durée (supérieure à dix ans), contrairement aux traitements inhibant l’activité du système immunitaire.

Grâce à ce mode d’action original, le masitinib a également passé avec succès les essais cliniques de phase 3 dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), autre maladie inflammatoire neurodégérative également connue sous le nom de maladie de Charcot (6)… Et attend les résultats de son étude de phase 3 pour la maladie d’Alzheimer d’ici la fin du premier trimestre 2020, une analyse intermédiaire réalisée en juin 2019 ayant évalué la probabilité de succès de ces essais à plus de 80 % (7). Le ciblage par le masitinib du système immunitaire inné via les macrophages / la microglie et les mastocytes semble donc être une stratégie pertinente pour traiter les maladies neurodégénératives.

Suite à ces résultats positifs dans les formes progressives de la SEP, AB Science vient de déposer un nouveau brevet et va se rapprocher des autorités de santé afin de fixer les prochaines étapes en vue de l’homologation de ce produit innovant. Les patients croisent les doigts…

(1) : https://www.inserm.fr/information-en-sante/dossiers-information/sclerose-en-plaques-sep

(2) : https://www.fondation-charcot.org/fr/bulletins/44/formes-evolutives-de-sep-nouvelle-classification

(3) :  https://eurekasante.vidal.fr/maladies/systeme-nerveux/sclerose-plaques-sep.html?pb=traitement

(4) :  https://www.arsep.org/fr/172-traitements.html

(5) : https://www.globenewswire.com/news-release/2020/02/20/1988146/0/fr/AB-Science-annonce-des-r%C3%A9sultats-de-phase-2B-3-positifs-du-masitinib-dans-les-formes-progressives-de-la-scl%C3%A9rose-en-plaques.html

(6) : https://doi.org/10.1080/21678421.2019.1632346

(7) : https://www.boursier.com/actions/actualites/news/ab-science-resultats-de-l-analyse-interimaire-de-l-etude-du-masitinib-dans-la-maladie-d-alzheimer-799322.html

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